最近、世界的に人気のある減量の「奇跡の薬」-- セマグルチド - は、新規の-長時間作用型グルカゴン様ペプチド-1（GLP-1）受容体-作動薬です。医学でも同様に複雑な用語に遭遇することが多いので、順を追って見ていきましょう。
まず、この薬の仕組みの中核であるグルカゴン様ペプチド-1 (GLP-1)-から始めます。
GLP-1 は腸から分泌されるホルモンです。グルコースに依存してインスリン分泌を促進し、グルカゴンの分泌を阻害し、胃排出を遅らせ、中枢食欲抑制により食物摂取量を減らします。これにより、グルコース低下効果と体重減少効果の両方を達成します。-
GLP-1 (グルカゴン様ペプチド-1) のメカニズム
インスリンの合成と分泌を促進します
GLP-1 は膵臓細胞上の受容体に結合し、cAMP/PKA や IP3/Ca2+ などのシグナル伝達経路を活性化し、インスリンの産生と放出を増加させます。
グルカゴンの分泌を阻害する
膵臓の-細胞からのグルカゴンの放出を抑制し、血糖値をさらに低下させます。
胃排出を遅らせる
GLP-1 は胃腸の運動性と胃液の分泌を阻害し、胃内容排出を遅らせ、食後の血糖値の上昇を抑えます。
食欲を抑える
視床下部の満腹中枢に作用し、食物摂取と体重増加を減らします。
膵臓の-細胞を保護します
GLP-1 は、アポトーシスを阻害しながら細胞の増殖と分化を促進し、それによって膵臓の機能を維持します。
要約すると、GLP-1 は、血糖値を低下させ、体重減少と膵臓の保護にも寄与する、天然に存在する多機能ホルモンです。
受容体アゴニストとは何ですか?
受容体作動薬は、ホルモンのように細胞膜上の特定の受容体に結合して活性化し、ホルモンのような生理学的効果を生み出す一連の生化学反応を引き起こす物質です。-
このプロセスには通常、G タンパク質共役受容体（GPCR）シグナル伝達が関与します。{0}結合後、受容体はその構造を変化させ、G タンパク質を活性化します。これにより、アデニリルシクラーゼ (AC) やホスホリパーゼ C (PLC) などの下流エフェクターが刺激されます。これにより、cAMP、DAG、IP3 などのセカンド メッセンジャーが生成され、プロテイン キナーゼやイオン チャネルがさらに活性化され、最終的には特定の生物学的反応が引き起こされます。
簡単に言えば、受容体アゴニストは天然ホルモンを模倣し、体内に導入されて同様の効果を引き起こす合成化合物です。
GLP-1 対 GLP-1 受容体アゴニスト
天然に存在する GLP-1 は、膵臓細胞上の GLP-1 受容体に結合する腸内ホルモンで、インスリン遺伝子の転写を促進し、インスリンの合成と分泌を増加させ、グルカゴンの分泌を阻害し、血糖値を低下させます。
GLP-1 受容体アゴニストは、天然の GLP-1 に似た構造を持つ合成薬です。これらは同じ受容体に結合し、インスリン分泌の刺激、グルカゴン放出の阻害、胃内容排出の遅延など、同様の生物学的効果をもたらし、血糖値を低下させます。
ただし、GLP-1受容体作動薬は自然に生成されるホルモンではないため、使用時には副作用やリスクを慎重に考慮する必要があります。
長時間作用型 GLP-1 受容体作動薬の利点-
内因性 GLP-1 と比較して、長時間作用型 GLP-1 受容体作動薬-は半減期が長く、安定性が高いため、作用時間が長くなり、血糖と体重のコントロールが向上します。これらは、2 型糖尿病患者、特に従来の薬では十分なコントロールが得られない患者に新しい治療選択肢を提供します。
セマグルチドの開発
開発中に、ノボ ノルディスクの研究チームはセマグルチドの分子構造を最適化しました。
DPP-4 による分解に抵抗し、受容体親和性を高めるために、8 位のアラニンが - アミノイソ酪酸 (Aib) に置き換えられました。
26 位には、グルタミン酸リンカーを介して C18 脂肪酸鎖が結合し、アルブミン結合を増加させ、腎クリアランスを減少させ、半減期を延長しました。-。
経口投与を可能にするために、SNAC (N-(8-[2-ヒドロキシベンゾイル] アミノ) オクタン酸ナトリウム) を吸収促進剤として使用し、胃腸の安定性と吸収を改善しました。
臨床試験と承認
セマグルチド注射剤は臨床試験を経て、2017年12月に成人の2型糖尿病患者の血糖コントロールのために米国食品医薬品局により承認された。
その後、世界的な STEP 臨床試験プログラム (約 4,500 人の参加者) でその減量効果が評価されました。-
12 週間後: 平均体重減少 ~6%
68 週間後: 体重減少 ~17 ～ 18%
一般的な副作用には、吐き気、嘔吐、下痢などの胃腸反応が含まれます。
これらの結果に基づいて、FDAは2021年6月に体重管理用のセマグルチドを承認しました。
中国では2021年4月に2型糖尿病治療薬として承認されたが、減量薬としてはまだ承認されていない。
市場パフォーマンス
2022 年までに、セマグルチドの世界売上高は 77% 増の 59 億 3,000 万ドルに達し、ノボ ノルディスクで 2 番目に大きな製品となりました。-
中国のGLP-1医薬品市場は2022年に約57億元に達し、そのうちセマグルチドは約22億元を占めた。
糖尿病と肥満率の上昇に伴い、GLP-1市場は拡大し続けています。
米国では、いくつかの GLP-1 アゴニストが減量目的で承認されています。中国では、この適応症についてはまだ承認されていませんが、将来の可能性は大きいです。
推定によると、中国のGLP-1肥満治療市場は200億～400億元を超える可能性がある。
セマグルチドが減量を促進する理由
セマグルチドは本質的にペプチドホルモンです。ホルモンは通信信号のように機能します。信号が受容体によって受信されると、特定の生物学的効果が引き起こされます。
GLP-1 はインスリンの放出を刺激するだけでなく、脳と通信して満腹感を伝えます (「満腹です、食べるのをやめてください」)。
この二重の機能により、減量効果が説明されます。-
研究によると、セマグルチドは主に脳を介して作用します。
脳内のGLP-1受容体を活性化します。
GABA 依存性経路を介して POMC/CART ニューロンを刺激します-
NPY/AgRP ニューロンを阻害します
総エネルギー摂取量を最大 20% 削減
また、高脂肪食品や高糖類の食品を好む傾向も軽減されます。{0}{1}
簡単に言うと、注射後は食べ物への魅力が減り、食欲が減り、患者は自然に食事の摂取量を減らします。
安全上の考慮事項
中枢神経系に作用し、依存症、うつ病、心血管合併症などのリスクを伴う以前の減量薬（アンフェタミンやシブトラミンなど）と比較して、セマグルチドは一般に安全であると考えられています。{0}
最も一般的な副作用は胃腸障害 (吐き気、嘔吐) ですが、通常はより耐えられます。
ただし、長期的なリスクについてはまだ研究中であるため、医師の監督下でのみ使用する必要があります。-
今後の展開
天然の GLP-1 の発見以来、GLP-1 受容体アゴニストは短時間作用型から長時間作用型へと進化し、糖尿病治療から減量、さらには心血管疾患、慢性腎臓病、脂肪肝疾患、さらにはアルツハイマー病にまで広がる可能性があります。
3月、FDAは心血管疾患を患う肥満または過体重の成人の心血管リスクを軽減する目的でWegovyを承認した。
GLP-1 薬は肝臓、脳、腸、膵臓、腎臓などの複数の臓器 - を標的とすることが増えており、その治療可能性は拡大し続けています。
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参照：https://www.ruichibio.com/lyophilized-ペプチド/セマグルチド-peptide-10mg.html